心血管疾病作为威胁人类生命安全的“头号杀手”,全球发病和死亡人数一路攀升。
根据世界卫生组织(WHO)发布的数据,每年有1790万人死于心血管疾病,相当于每3个死亡案例中就有一个死于心血管疾病,而来自世界心脏联盟(WHF)的数据则显示,全球心血管疾病患者人数超过5亿,尽管过去半个世纪心血管疾病防治取得了相当大的进展,但它仍是当下全球致死致残的主要疾病负担之一。
作为最常见的疾病之一,心血管疾病的管理充满着复杂的挑战,心血管疾病涵盖范围广,包括高血压,心力衰竭、冠心病、心律失常等且很多患者同时存在多种慢性疾病,由于大多 心血管疾病与“三高疾病”相关、同时与生活方式饮食习惯密切相关,但在全球领域,预防工作常常被遗忘。治疗依从性也是一大难题,长期服药和终身护理给心血管疾病患者带来极大痛苦和挑战。更严峻的是,还有多种常见心血管疾病如心肌梗死等,具有治疗窗窄、一旦发病就危及生命等特点,这让治疗变得分秒必争,难上加难。
缺血性脑血管病作为脑血管病的主要类型 ,虽然在抗血小板聚集和血管再通治疗方面 取得了较大进展,但是防治效果仍不理想。 人体的组织和器官对内环境的变化具有较强的自我调节和适应能力,而缺血性脑血管病的关键病理生理机制是各种原因导致的脑组织缺血及其相关损害。
越来越多的研究表明 ,通过对肢体进行反复短暂的血流阻断与恢复,可提高脑组织对缺血损伤的耐受能力,该方法被称为“远隔缺血适应”,已在心脑血管病等多种疾病中被广泛研究和应用。
1. RIC是指通过对某一脏器或组织进行反复、 短暂的血流阻断与恢复,激发机体内源性抗缺血性 损伤能力,从而提高其他远隔重要脏器或组织抗缺 血性损伤能力 ,减轻相关器官或组织的缺血损伤。
2. 肢体RIC通过对肢体进行反复、短暂的缺血刺激,诱导心脏、脑、肾脏等机体重要的组织或器官 产生抗缺血损伤能力,进而减轻其受到的缺血性损害,是一种临床可行、易于实施和推广的RIC方法。
3. RIC 可依据诱导缺血适应与拟保护缺血事件之间的先后关系,分为“远隔缺血预适应”“远隔 缺血期适应”和“远隔缺血后适应”三种类型。
4. 临床实践过程中,对于一些难以区分RIC具体类型的情况,可统一应用“远隔缺血适应”来进行 描述,该名称既包含了三种不同的类型,也包括了不同类型之间的相互组合。
作为一种新兴的治疗方法,远隔缺血适应在临床应用中存在名称使用错误、患者筛选和评不规范 、治疗方案不明确等问题。
与持续性缺血导致损伤不同,RIC诱导产生内源性保护作用的关键在于对某一脏器或组织进行反复多次缺血和再灌注,且每次缺血的程度尚不足以引起不可逆性损伤。
因此,短暂性血流阻断后的再灌注被认为是诱导RIC内源性保护作用的经典过程。研究表明,组织缺血时可产生具有抗缺血损伤作用的体液分子或可溶性物质,如一氧化氮、腺苷、缓激肽、血管内皮生长因子等,这些物质在血流再灌注后可循环至全身,在RIC内源性保护作用中发挥着重要作用 。
此外, RIC可刺激局部血管内皮细胞释放细胞囊泡,囊泡中的蛋白或者 miRNA 随血 液循环到达脑组织,作用于脑组织靶细胞,调控其生物活性,发挥脑保护作用 。
对肢体RIC研究发现, 应用六烃季铵等神经节阻滞剂 、切断动物的肢体神经以及通过基因手段抑制脑干迷走神经节神经元等方式阻断神经信号传导,能够显著减弱肢体RIC的保护作用 ,由此可推测神经传导在肢体RIC的内源性保护作用中也发挥着重要作用。
另有研究表明,刺激某一诱导RIC的脏器或组织的神经传导通路,也可促使局部产生腺苷 、缓激肽、 降钙素基因相关肽等体液物质,这些物质与RIC所产生的抗缺血损伤体液分子基本一致。因此,神 经传导机制与体液机制可能存在相互交叉和重叠。
动物实验和临床研究均表明,RIC 可抑制前炎性反应、促进抗炎性基因和 抗凋亡基因的转录,减轻免疫炎症反应 。
研究发现,RIC通过调节外周循环中CD3+ 、CD8+ 、T细胞 、 B细胞 、CD 3+ /CD161a+NKT 细胞以及抑炎性的 CD43+ / CD 172a+单核细胞等免疫细胞和 TNF‑ α 和 IL‑6 等细 胞因子水平发挥脑保护作用 。
有研究发现 , 在小为规范远隔缺血适应的临床应用,国家 “百万减残工程 ”规范指导临床办公室和中国老年医学学会脑血管病分会组织专家 ,参考国内外临床实践 和研究结果,制定了 《远隔缺血适应防治缺血性脑血管病中国专家共识 》(以下简称 “共识 ”),为远隔缺 血适应防治缺血性脑血管病提供指导 。
源于生物适应自然界的本能 ,机体对渐变的体内 、外环境会逐渐产生适应现象 。
“缺血 ”对机体是一种刺激,而真正关于 “缺血适应 ”的系统性研究工作始于20世纪80年代,美国研究者利用犬冠状动脉前降支结扎心肌梗死模型 ,提出 “缺血预适应 ”, 即在制备心肌梗死模型时 ,先对前降支进行4次阻断和再灌注(各持续 5min )之后,再将前降支结扎40min,结果表明 ,该方法可使心肌梗死面积减少75%以上 。
1993年pezyklenk等的研究发现 ,在犬冠状动脉的前降支结扎之前于回旋支动脉进行4次阻断和再灌注(各持续 5min ),也使得最终心肌梗死面积减少70%。这一方法即为目 前临床所用远隔缺血适应的雏形 。
目前,远隔缺血适应定义为:通过对某一器官或组织(如肢体等 )进行反复 、 短暂的缺血刺激,激发机体内源性抗缺血损伤保护机制,使得该器官或组织以外的其他器官或组织产生对缺血损伤的适应和耐受,提高其抗缺血损伤的能力,从而预防或减轻缺血性损伤 。
远隔缺血适应是一种无创性物理治疗技术,具有很好的安全性,因此,在多种类型的缺血性脑血管病中被广泛研究和应用。共识不仅推荐远隔缺血适应用于急性缺血性卒中 、短暂性脑缺血发作 、 脑小血管病 、颅内动脉粥样硬化性狭窄 、烟雾病等疾病的防治 ,还推荐其用于合并症多 、治疗难度大的高龄脑血管病和颅内动脉狭窄的患者,以及辅助支架置入术和内膜切除术治疗颈动脉狭窄 。
对于颅内动脉粥样硬化性疾病(包括大动脉狭窄及脑小血管病变 ),远隔缺血适应需要持续应用6~12个月甚至更长时间才能产生较好的治疗效果 。
远隔缺血适应常用的操作方式是利用血压计袖带敷于上肢或下肢,对袖带快速充气加压以阻断肢体动脉血液供应,从而使肢体处于缺血状态,数分钟 (通常为5min )后排气释放袖袋内压力使肢体恢复血液灌注(通常为 5min ),如此连续进行 3 ~ 5 个循环 。虽然上述操作可采用传统水银血压计实施,但共识推荐采用自动化治疗设备,以确保远隔缺血适应的标准化 、一致性和便捷性 。
在临床实践中 ,远隔缺血适应常在单侧或双侧上肢或下肢进行,尽管目前尚缺乏对比上 肢与下肢进行远隔缺血适应优劣的证据,但是考虑选择下肢进行远隔缺血适应可能会 对静脉回流造成影响 ,且下肢为深静脉血栓形成的好发部位,故共识推荐通过单侧或双侧上肢实 施远隔缺血适应 。
虽然远隔缺血适应在防治缺血性脑血管病方面具有良好应用前景,但其在研究和临床应用中也存在一些困境 。
首先,缺乏反映远隔缺血适应治疗效果的特异性生物标志物,而血液治疗影像学和临床结局等指标难以反映远隔缺血适应的即时作用效果 。
其次,远隔缺血适应的最佳治疗方案不明确,最适宜的缺血再灌注次数 、时间 、所用压力等参数和治疗时程仍不清楚 。
因此,进一步深入研究远隔缺血适应作用机制,对于寻找反映其疗效的特异性生物学标志物具有重要意义,而确切的疗效评判方法是明确远隔缺血适应治疗关键参数的前提条件 。
尽管存在上述问题和不足 ,远隔缺血适应对颅内动脉粥样硬化性狭窄 、脑小血管病 、急性缺血性卒中等多种缺血性脑血管病的防治效果明确 ,其在其他类型缺血性脑血管病中的作用仍需要继续探索 。